Η γενετική αιτία του ALS και της άνοιας επιδιορθώθηκε με στρατηγική στόχευσης RNA που αναπτύχθηκε στο UF Scripps

Οι επιστήμονες της UF Scripps Biomedical Research ανέπτυξαν ένα πιθανό φάρμακο για την κύρια αιτία του ALS και της άνοιας που λειτουργεί εξαλείφοντας τμήματα του RNA που προκαλούν ασθένειες. Η ένωση αποκατέστησε την υγεία των νευρώνων στο εργαστήριο και έσωσε ποντίκια με την ασθένεια.

Το πιθανό φάρμακο περιγράφεται αυτή την εβδομάδα στο επιστημονικό περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences. Έχει σχεδιαστεί για να λαμβάνεται ως χάπι ή ως ένεση, είπε ο επικεφαλής εφευρέτης καθηγητής Μάθιου Ντίσνεϋ, Ph.D., πρόεδρος του Τμήματος Χημείας UF Scripps. Είναι σημαντικό ότι τα πειράματα έδειξαν ότι η ένωση είναι αρκετά μικρή ώστε να διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ένα εμπόδιο που άλλες προσεγγίσεις δεν έχουν καταφέρει να ξεπεράσουν, είπε.

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, ή ALS, καταστρέφει προοδευτικά τους νευρώνες που ελέγχουν τους μύες, οδηγώντας σε επιδείνωση της μυϊκής απώλειας και τελικά σε θάνατο. Η μετάλλαξη που οδηγεί σε κληρονομική ALS ονομάζεται “C9 ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης 72” ή C9orf72. Αυτή η μετάλλαξη οδηγεί επίσης σε μια μορφή μετωποκροταφικής άνοιας, μιας εγκεφαλικής νόσου που προκαλεί συρρίκνωση του μετωπιαίου και κροταφικού λοβού του εγκεφάλου, οδηγώντας σε αλλαγές στην προσωπικότητα, τη συμπεριφορά και την ομιλία που τελικά οδηγούν σε θάνατο.

Η μετάλλαξη C9orf72 περιλαμβάνει μια διευρυμένη επανάληψη έξι «γραμμάτων» του γενετικού κώδικα, GGGGCC, στο χρωμόσωμα 9, η οποία μπορεί να αναπαραχθεί μεταξύ 65 και δεκάδων χιλιάδων φορές. Όταν υπάρχει αυτό το μεταλλαγμένο τμήμα του RNA, οδηγεί στην παραγωγή τοξικών πρωτεϊνών που αρρωσταίνουν και τελικά σκοτώνουν τους προσβεβλημένους νευρώνες. Η ένωση που αναπτύχθηκε από το εργαστήριο της Disney στοχεύει το RNA που φέρει αυτές τις γενετικές οδηγίες, εμποδίζοντας έτσι τη συναρμολόγηση των τοξικών πρωτεϊνών στα κύτταρα.

«Η ένωση λειτουργεί δεσμεύοντας και χρησιμοποιώντας φυσικές κυτταρικές διεργασίες για την εξάλειψη αυτού του RNA που προκαλεί ασθένειες ειδοποιώντας τον μηχανισμό υποβάθμισης του κυττάρου να το απορρίψει ως απόβλητο», είπε η Disney.

Αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να λειτουργήσει για άλλες ανίατες νευρολογικές ασθένειες όπου το τοξικό RNA παίζει ρόλο, πρόσθεσε.

Η πρώτη συγγραφέας της εργασίας είναι η Jessica Bush, μεταπτυχιακή φοιτήτρια στο Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences στο UF Scripps που εργάζεται στο εργαστήριο της Disney. Άλλοι συν-συγγραφείς είναι ο Leonard Petrucelli, Ph.D., της Κλινικής Mayo στο Τζάκσονβιλ, και ο Raphael Benamu, πρώην μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο της Disney, ο οποίος είναι τώρα στη σχολή του Εβραϊκού Πανεπιστημίου της Ιερουσαλήμ.

“Αυτό εντοπίστηκε από μια μεγάλη οθόνη ενώσεων από τη βιβλιοθήκη Calibr στο Scripps Research, η οποία αποτελείται από 11.000 μόρια που μοιάζουν με φάρμακα”, είπε ο Μπους.

Από αυτήν την αρχική εξέταση, αναγνώρισαν 69 ενώσεις που ανέστειλαν τη μετάφραση της τοξικής μετάλλαξης C9. Στη συνέχεια βελτίωσαν περαιτέρω τις ενώσεις εξαλείφοντας εκείνες που δεν μπορούσαν να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με βάση το μέγεθος, το βάρος, τη δομή και άλλους παράγοντες. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα 16 υποψήφιες ενώσεις, μία από τις οποίες επιλέχθηκε για περαιτέρω βελτίωση με βάση την αποτελεσματικότητά της και τη δομική της απλότητα.

«Μια σειρά δοκιμών σε νευρώνες που ελήφθησαν από ασθενείς με ALS και μοντέλα in vivo έδειξαν ότι η ένωση 1 δεσμεύεται επιλεκτικά και μανιωδώς με το τοξικό RNA, αναγκάζοντάς το να αποικοδομηθεί από τις φυσικές διαδικασίες του ίδιου του σώματος», είπε ο Μπους.

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για ALS στο Εργαστήριο Νευροεκφυλιστικής Έρευνας του Πανεπιστημίου Johns Hopkins δώρησαν δείγματα δέρματος για ερευνητικούς σκοπούς. Αυτά τα κύτταρα του δέρματος κατασκευάστηκαν γενετικά σε βλαστοκύτταρα και στη συνέχεια η ομάδα της Disney αντιμετώπισε τα κύτταρα για αρκετούς μήνες για να εξελιχθούν σε νευρώνες.

“Τέσσερα διαφορετικά κύτταρα ασθενών χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση, τα οποία έδειξαν δοσοεξαρτώμενη μείωση σε γνωστούς δείκτες ALS, ενώ δεν είχαν δυσμενείς επιπτώσεις”, είπε ο Μπους.

Εξέτασαν επίσης την ένωση σε ποντίκια που εκτράφηκαν ώστε να έχουν τη μετάλλαξη C9orf72 και να δείχνουν συμπεριφορά και δείκτες αίματος τυπικούς της ALS. Τα ποντίκια υποβλήθηκαν σε καθημερινή θεραπεία για δύο εβδομάδες, μετά τις οποίες τα ποντίκια παρουσίασαν σημαντικά μειωμένους δείκτες ασθένειας και βελτιωμένη υγεία.

Τα επόμενα βήματα θα είναι η περαιτέρω μελέτη των επιπτώσεων της ένωσης στην κυτταρική υγεία και τα μοντέλα τρωκτικών του C9 ALS, είπε η Disney. Τα μέχρι στιγμής στοιχεία δείχνουν ότι αυτή η προσέγγιση αντιπροσωπεύει μια αξιοσημείωτη πρόοδο στον τομέα της ανακάλυψης φαρμάκων RNA, είπε.

«Δείχνουμε για πρώτη φορά ότι μπορείτε να δημιουργήσετε μόρια που διεισδύουν στον εγκέφαλο που εξαλείφουν τα τοξικά γονιδιακά προϊόντα», είπε η Disney. “Το γεγονός ότι το επισημάναμε αυτό στο ALS δείχνει ότι αυτή μπορεί να είναι μια γενική προσέγγιση για άλλες νευρολογικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του Huntington, των μορφών μυϊκής δυστροφίας και άλλων.”

Η μελέτη, «Ένα μικρό μόριο στοχευμένο στο RNA που διεισδύει στον εγκέφαλο του αίματος προκαλεί την εξάλειψη του r(G4C2)exp στο c9ALS/FTD μέσω του πυρηνικού εξωσώματος RNA», εμφανίζεται στα Πρακτικά αυτής της εβδομάδας της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών. 21, 2022. Συγγραφείς είναι οι Samantha M. Meyer, Rita Furst, Yuquan Tong, Yue Li, Haruo Aikawa, Patrick R.A. Zanon, Quentin M.R. Gibeau, Alicia Angelbello, Tanya Gendron, Yong-Jie Zhang, Torben Heik Jensen και Jessica .

Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH P01 NS099114 to MDD and LP; DP1 NS096898 and R35 NS116846 to MDD; and R35 NS097273 to LP). Στοχεύστε το ALS (σε MDD). το Nelson Family Fund (της MDD)· Το Ταμείο Πρώτης Οικογένειας (του MDD); και Scheller Graduate Student Fellowship (στο SMM). Δήλωση Ανταγωνιστικού Ενδιαφέροντος: Η MDD είναι ο ιδρυτής της Expansion Therapeutics.

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *